近日，我院史俊峰教授团队与生命医学交叉学院张定校教授团队在国际高水平期刊德国应用化学《Angewandte Chemie International Edition》上发表题为“A Stapled Peptide Inhibitor Targeting the Binding Interface of N6-Adenosine-Methyltransferase Subunits METTL3 and METTL14 for Cancer Therapy ”的论文。

作为参与甲基化修饰最重要的甲基转移酶—METTL3已成为治疗癌症的潜在治疗靶标，受到学术界和工业界密切关注。自2016年METTL-METTL14晶体结构被解析以来，科学家一直尝试开发针对METTL3的抑制剂，直到2021年英国STORM Therapeutic开发首个METTL3小分子抑制剂STM2457用于白血病的治疗，虽已进入临床一期，但其在实体瘤上的效果未知。与小分子药物相比，多肽药物具有高度特异性和良好的安全性，且能作用于被认为不具有成药性的蛋白-蛋白相互作用（PPI）区域，具有极大的研究与应用潜力。

我院史俊峰教授团队成功研发首个METTL3的多肽抑制剂并阐明其抗癌疗效。与小分子抑制剂STM2457不同，该抑制剂不仅能抑制METTL3活性，还能促进靶标蛋白METTL3的降解，在细胞和动物实验呈现更好的疗效。

METTL3/14多肽抑制剂的设计及其功能。

研究表明，这种多肽抑制剂能够有效抑制多种恶性肿瘤细胞的增殖（包括白血病、肝癌、胰腺癌、肠癌、皮肤癌等），具有一定的广谱抑癌特性。与小分子抑制剂STM2457相比，该多肽能够更好抑制前列腺癌。研究团队通过构建前列腺癌和胰腺癌小鼠裸鼠模型进行测试发现，多肽在活体中也具有较好的抑瘤效果，具有临床转化潜力。目前，METTL3多肽抑制剂研究还在持续优化中，且与PD-L1抗体等免疫疗法联合使用也取得令人满意的治疗效果。相关研究结果被2024年美国临床肿瘤年会ASCO（No.：e14623）收录，成为湖南大学首个被ASCO收录的工作。

该工作获得国家自然科学基金经费及湖南大学生命医学交叉研究院、湖南大学粤港澳大湾区创新研究院的大力支持。目前已申报中国和PCT专利，正在与相关机构洽谈转化事宜。

延伸阅读：

分子与免疫研发中心致力于开发多肽疫苗和原创多肽药物研究，由我院史俊峰教授领衔，工业界founder、医生、基础研发人员等共同构成。目前，史俊峰教授承担国家自科基金、省部级以及生物医药公司等项目10余项，项目经费超1500万，在JACS\Angew\Nat.Commun.等期刊发表论文75篇，总引用超过6200次，研究成果被美国媒体C@EN、中国科学报、湖南日报、搜狐新闻等广泛报道。申请和授权专利14个，包括PCT专利3个。

团队长期招聘药学、生物学、化学、基础医学等方向的研究员、博士后和科研助理，欢迎加盟。

联系人：史老师 Jeff-Shi@hnu.edu.cn

来源 | 分子与免疫研发中心

编辑 | 王心怡

责编 | 刘楚玲